Синдром Шарко Мари Тут и синдром Дежерина-Соттаса – это группы заболеваний, которые включают разрушение миелиновой оболочки, покрывающей аксоны нервов.
Когда эта миелиновая оболочка разрушается, люди с этими заболеваниями страдают повреждением нервов в руках и ногах – люди с болезнью Дежерина-Соттаса могут никогда не ходить или могут потерять способность ходить к подростковому возрасту.
Исследователям известно, что белок под названием PMP22, который важен для нервного миелина, вероятно, вовлечен в заболевание. Но поскольку белок настолько мал и является частью клеточной мембраны, его трудно изучать. Теперь междисциплинарная группа из Мичиганского университета и Университета Вандербильта использовала передовой метод, называемый масс-спектрометрией ионной подвижности (IM-MS), чтобы показать, что нестабильная мутантная версия белка PMP22 ассоциируется с другим мутантным PMP22, образуя стабильный комплекс, называемый «димером».
«Если вы получите одну из этих мутаций в гене PMP22, это приведет к созданию этого мутантного белка. Затем наши результаты показывают, что произведенный мутантный белок, вероятно, будет димеризоваться», – сказал Брэндон Руотоло, ведущий автор нового исследования. и профессор химии в UM. «Поскольку он стабилен, он не будет преобразовываться в мономерный белок, который затем обеспечит нормальное производство миелиновой оболочки».
Их результаты, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences , позволяют по-новому взглянуть на то, как действуют эти заболевания, и однажды могут стать мишенью для лечения.
Исследователь из Вандербильта Чарльз Сандерс начал изучать PMP22 в 2000 году. Было известно, что это белок участвует в этих неврологических заболеваниях, но мало кто изучает его. По словам Сандерса, существуют и другие заболевания, связанные с проблемами сворачивания белков. Как правило, неправильно сворачивающиеся белки вызывают заболевание двумя способами: один заключается в том, что при неправильной укладке белков они разрушаются и не могут выполнять свою работу. Во-вторых, белок скапливается в комках, склеивая клетку и не позволяя ей выполнять свою работу должным образом.
«С PMP22 никогда не было полностью ясно, как он вызывает заболевание . Это определенно связано с проблемами со складыванием, но как это действительно работает? Результаты Брэндона показывают, что когда этот белок нестабилен, он не складывается правильно, а вместо этого разлагаясь, он образует неправильно свернутый димер », – сказал Сандерс. «Мы до сих пор не знаем, что именно он вызывает эти заболевания, но это интересное и необычное наблюдение, которое отличает эти заболевания от всех других болезней сворачивания белков».
За прошедшие годы лаборатория Сандерса провела серию измерений для количественной оценки стабильности мутантных форм PMP22. Его лаборатория также сотрудничала с исследователем UM Мелани Охи для изучения здоровой функции PMP22, работа началась, когда Охи был на факультете в Вандербильте.
«Мы смогли увидеть то, что мы назвали миелиноподобными ансамблями, которые позволили нам получить некоторое представление о том, что этот белок может на самом деле делать в контексте мембраны. Когда мы пришли в UM, нашей целью было структура, которая действительно сложна, потому что это действительно маленький белок », – сказал Охи. «Нам нужно было выяснить, образует ли белок, созданный доктором Ядавом для структурных исследований, более крупные олигомеры, и, что удивительно, PMP22 хорошо работает по методике Брэндона».
В настоящее время доцент Института естественных наук Университета штата Вашингтон, Охи познакомился с Руотоло, чья лаборатория специализируется на использовании IM-MS для захвата природных структур биомолекул, а также их сборки.