Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили, что специфические признаки кишечной микробиоты коррелируют с серьезными побочными эффектами и реакцией на комбинированное лечение блокадой CTLA-4 и PD-1. Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature Medicine, также выявило потенциальную новую стратегию лечения токсичности – при сохранении ответа – на комбинированную блокаду иммунных контрольных точек посредством ингибирования IL-1R или манипулирования микробиотой кишечника.
Терапия с двойными иммунными контрольными точками способствовала увеличению общей выживаемости при многих типах рака, включая запущенную меланому. Комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 дает высокий ответ, но часто сопровождается иммунными побочными эффектами, такими как колит, воспалительное заболевание кишечника, которое может вызвать дополнительные осложнения. В настоящее время в этой области отсутствуют сильные биомаркеры, чтобы понять, какие пациенты с наибольшей вероятностью будут реагировать на комбинированные ингибиторы контрольных точек и у каких пациентов с наибольшей вероятностью разовьется серьезная токсичность для лечения.
«Это исследование еще раз подчеркивает важность микробиома кишечника как для ответа, так и для токсичности у пациентов, получающих комбинированную блокаду иммунных контрольных точек», – сказала старший автор Дженнифер Варго, доктор медицины, профессор геномной медицины и хирургической онкологии. «Мы стремимся к пониманию и устранению значительных побочных эффектов, связанных с иммунной системой, которые, как правило, сопровождают эту комбинированную терапию, чтобы пациентам не приходилось ставить под угрозу качество жизни для эффективного лечения рака».
Исследование показало, что в микробиоте кишечника пациентов с запущенной меланомой, у которых наблюдалась токсичность от комбинированной иммунотерапии, было обнаружено значительно более высокое содержание Bacteroides Кишечника. Как у пациентов, так и на доклинических моделях, высокое содержание B. кишечника в микробиоте кишечника было связано с повышенным содержанием IL-1 в слизистой оболочке и ассоциированным воспалением. Ингибирование IL-1R с помощью лекарственного средства, одобренного для лечения ревматоидного артрита, уменьшало воспаление кишечника без снижения эффективности в доклинических моделях.
Другая бактерия, Parabacteroides distansonis, была связана с ответом на лечение как в когорте пациентов, так и в доклинических моделях. Разнообразие кишечного микробиома существенно не различается между респондентами и не отвечающими, в отличие от предыдущих исследований, посвященных блокаде иммунных контрольных точек с помощью одного агента, нацеленной на PD-1.
Когорта пациентов состояла из 77 взрослых, которые получали комбинированное лечение блокадой CTLA-4 и PD-1 по поводу прогрессирующей меланомы в клинике MD Anderson. Большинство из них имели болезнь IV стадии (84%) и не получали ранее системной терапии (74%). Почти все пациенты имели нежелательные явления любой степени (93,5%), и около половины (49%) испытали нежелательные явления 3 степени или выше в ответ на лечение.