Многофункциональное исследование обнаружило спонтанные мутации в гене RNF2 (RING2) как основную причину нового неврологического расстройства. Это исследование Сети недиагностированных заболеваний (UDN) проводилось доктором Шинья Ямамото, исследователем из Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов (NRI) Техасской детской больницы и доцентом Медицинского колледжа Бейлора, и доктором Ванданой Шаши из Университета Дьюка. Медицинский центр. Используя комбинацию всесторонних клинических испытаний, трио-геномного секвенирования и функциональных исследований на плодовых мушках, а также глобальных усилий по сопоставлению генов, команды обнаружили варианты с потерей функции в гене RNF2, нарушающие нормальное развитие и функцию нейронов, что, вероятно, привело к широкому спектру симптомов тяжелой умственной отсталости, гипотонии, нарушения моторики, эпилепсии, задержки роста, судороги и трудности с кормлением у двух пострадавших. Исследование появилось в журналеМолекулярная генетика человека .

UDN – это исследовательское исследование, финансируемое Национальным институтом здравоохранения, которое объединяет клинических и исследовательских экспертов со всех концов Соединенных Штатов для решения самых сложных медицинских загадок с использованием передовых технологий. Это часто касается пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые, несмотря на годы тестирования, не могут поставить окончательный диагноз своих медицинских проблем – важный первый шаг к получению соответствующего лечения, поддержки и клинической помощи.

Это исследование было начато с регистрации пациентки-подростка с вышеупомянутыми симптомами в одном из клинических центров UDN в Университете Дьюка. Первоначально исследователи лаборатории доктора Шаши в Дьюке провели ряд генетических тестов, все из которых дали отрицательный результат. Затем они выполнили тройное секвенирование всего экзома, относительно новую технологию секвенирования, которая сравнивает последовательности ДНК родителей и пострадавших людей, чтобы определить потенциальное генетическое изменение, которое могло бы объяснить эти симптомы. Используя этот метод, они обнаружили, что этот пациент является носителем редкого ошибочного варианта в гене RNF2, которого не было в геномах ни одного из родителей, что указывает на то, что мутация возникла спонтанно в геноме пациента.

RNF2 принадлежит к большому семейству эволюционно консервативных генов группы Polycomb, которые кодируют около 20 белков, критических для развития и функционирования мозга и скелета. Известно, что мутации в 12 генах, кодирующих белки этого комплекса, связаны с неврологическими расстройствами. Однако варианты RNF2 никогда раньше не были связаны с заболеванием. Чтобы идентифицировать больше пациентов с этой новой мутацией, команда использовала GeneMatcher, веб-инструмент, разработанный в рамках Центра Менделирующей геномики Бейлора-Хопкинса для исследователей редких заболеваний. Это помогло им найти во Франции более молодую пациентку, у которой был другой неправильный вариант в том же гене и которая страдала схожими симптомами. Это было захватывающим открытием, потому что предполагалось, что вариации в RNF2 были вероятной причиной этих пациентов. симптомы и связали RNF2 с новым неврологическим заболеванием. Однако, чтобы прочно установить причинную связь между вариантами RNF2 и новой патологией заболевания, им необходимо было лучше понять биологические последствия вариантов, обнаруженных у двух пациентов, в идеале на животной модели in vivo.