Когда исследователи из Penn Medicine обнаружили, что многие пациенты с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL), получавшие исследуемую Т-клеточную терапию химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленную на антиген CD22, не отвечали, они вернулись к чертежной доске, чтобы определить Зачем. Они обнаружили, что меньше значит больше, когда речь идет о длине так называемого одноцепочечного вариабельного фрагмента – линкера, который соединяет две половины рецептора, что позволяет CAR T-клеткам прикрепляться к опухолевым клеткам и атаковать их.
Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Medicine .
«Небольшая разница в нескольких аминокислотах может иметь огромное значение для пациентов», – сказал соавтор исследования Марко Руэлла, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии-онкологии Медицинской школы Перельмана Университета им. Пенсильвания и научный руководитель программы по лимфоме. «Когда мы отрезали 15 аминокислот от линкера, две половинки CAR слились вместе и предварительно активировали CAR Т- клетки ».
Разработанный Penn Medicine в сотрудничестве с Novartis, анти-CD19-CAR Т-клетки (Kymriah) в настоящее время одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения детей и молодых людей с рецидивирующим / рефрактерным ОЛЛ; однако долгосрочное наблюдение показывает, что у значительной части пациентов, достигших ремиссии, в конечном итоге происходит рецидив, часто когда лейкозные клетки теряют экспрессию антигена CD19 и ускользают от новой иммунной системы. Исследователи из Пенсильвании и других организаций разработали второй подход для этой группы пациентов: CAR-Т-клетки, нацеленные на антиген CD22, также обнаруживаемый на В-клетках.
Два пилотных клинических исследования, проведенных в Пенсильвании и Детской больнице Филадельфии, с использованием Т-клеточной терапии CAR-22 у шести детей и трех взрослых пациентов с рефрактерным / рецидивирующим ОЛЛ показали в целом плохие клинические ответы. Поразительно, что эти результаты не совпадали с положительными результатами аналогичного исследования в Национальном институте рака (NCI). Итак, команда исследовала дальше и обнаружила, что единственная разница между двумя видами лечения заключалась в длине одноцепочечного вариабельного фрагмента. Длина NCI CAR составляла пять аминокислот, в то время как длина CAR в исследовании Penn / CHOP составляла 20 аминокислот .
Команда Пенна в сотрудничестве с Novartis затем построила новую Т-клетку CAR-22 на основе 41BB с более коротким линкером и сравнила ее с предыдущим CAR в исследованиях как на мышах, так и на людях. 41BB представляет собой другой костимулирующий сигнал, наряду с CD28, необходимый для активации и выживания CAR Т-клеток. Они показали, что более короткий линкер в конструкции CAR был, на самом деле, более успешным в предварительной активации CAR T-клеток, так что их ответ на B-клетки и последующая противоопухолевая активность улучшались. Исследователи обычно предполагали, что когда Т-клетки предварительно активируются до того, как увидят свою цель, они легко истощаются.
«Это открытие действительно переворачивает нынешнюю догму с ног на голову», – сказал Саар И. Гилл, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии-онкологии в Пенсильвании, который является соавтором. «В наши дни большинство CAR поставляются с одной из двух встроенных систем турбонаддува: CD28 или 41BB. Оказывается, предположение было верным только для CAR, стимулированных CD28, но не для более часто используемых CAR, стимулированных 41BB. Фактически, здесь мы показали, что верно обратное ».