Меньше значит больше для следующего поколения CAR Т-клеток - Онлайн-газета "Московские новости"

Когда исследователи из Penn Medicine обнаружили, что многие пациенты с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL), получавшие исследуемую Т-клеточную терапию химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленную на антиген CD22, не отвечали, они вернулись к чертежной доске, чтобы определить Зачем. Они обнаружили, что меньше значит больше, когда речь идет о длине так называемого одноцепочечного вариабельного фрагмента – линкера, который соединяет две половины рецептора, что позволяет CAR T-клеткам прикрепляться к опухолевым клеткам и атаковать их.

Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Medicine .

«Небольшая разница в нескольких аминокислотах может иметь огромное значение для пациентов», – сказал соавтор исследования Марко Руэлла, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии-онкологии Медицинской школы Перельмана Университета им. Пенсильвания и научный руководитель программы по лимфоме. «Когда мы отрезали 15 аминокислот от линкера, две половинки CAR слились вместе и предварительно активировали CAR Т- клетки ».

Разработанный Penn Medicine в сотрудничестве с Novartis, анти-CD19-CAR Т-клетки (Kymriah) в настоящее время одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения детей и молодых людей с рецидивирующим / рефрактерным ОЛЛ; однако долгосрочное наблюдение показывает, что у значительной части пациентов, достигших ремиссии, в конечном итоге происходит рецидив, часто когда лейкозные клетки теряют экспрессию антигена CD19 и ускользают от новой иммунной системы. Исследователи из Пенсильвании и других организаций разработали второй подход для этой группы пациентов: CAR-Т-клетки, нацеленные на антиген CD22, также обнаруживаемый на В-клетках.

Два пилотных клинических исследования, проведенных в Пенсильвании и Детской больнице Филадельфии, с использованием Т-клеточной терапии CAR-22 у шести детей и трех взрослых пациентов с рефрактерным / рецидивирующим ОЛЛ показали в целом плохие клинические ответы. Поразительно, что эти результаты не совпадали с положительными результатами аналогичного исследования в Национальном институте рака (NCI). Итак, команда исследовала дальше и обнаружила, что единственная разница между двумя видами лечения заключалась в длине одноцепочечного вариабельного фрагмента. Длина NCI CAR составляла пять аминокислот, в то время как длина CAR в исследовании Penn / CHOP составляла 20 аминокислот .

Команда Пенна в сотрудничестве с Novartis затем построила новую Т-клетку CAR-22 на основе 41BB с более коротким линкером и сравнила ее с предыдущим CAR в исследованиях как на мышах, так и на людях. 41BB представляет собой другой костимулирующий сигнал, наряду с CD28, необходимый для активации и выживания CAR Т-клеток. Они показали, что более короткий линкер в конструкции CAR был, на самом деле, более успешным в предварительной активации CAR T-клеток, так что их ответ на B-клетки и последующая противоопухолевая активность улучшались. Исследователи обычно предполагали, что когда Т-клетки предварительно активируются до того, как увидят свою цель, они легко истощаются.

«Это открытие действительно переворачивает нынешнюю догму с ног на голову», – сказал Саар И. Гилл, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии-онкологии в Пенсильвании, который является соавтором. «В наши дни большинство CAR поставляются с одной из двух встроенных систем турбонаддува: CD28 или 41BB. Оказывается, предположение было верным только для CAR, стимулированных CD28, но не для более часто используемых CAR, стимулированных 41BB. Фактически, здесь мы показали, что верно обратное ».

от elenan27

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *